סרטן כליה

מהו סרטן הכליה?

סרטן כליה או Renal Cell Carcinoma) -RCC) זו ממאירות שמקורה מתאי הפרנכימה של הכליה ומתבטאת בשלבים הראשונים כהופעת גוש סולידי באותה פרנכימה או בקורטקס(קליפה) של הכליה.

ישנם מספר סוגים פתולוגיים לממאירות כשהנפוצה ביותר זו ממאירות מסוג תאים שקופים (Clear Cell).

צפו בד"ר רענן ברגר בתכנית המילון הרפואי בוידאו, בהנחיית פרופ' רפי קרסו

במאמר זה נדון על:

• הסיבות לסרטן הכליה
• מהם התסמינים
• שיטות האבחון
• כיצד קובעים את שלב המחלה
• כיצד נקבע דירוג המחלה הגרורתית
• הטיפולים לסרטן הכליה
• אפשרויות הניתוחיות
• תופעות לוואי
• מהי אימונותרפיה
• מעקב בסיום טיפול

מהן הסיבות לסרטן הכליה?

הסיבה העיקרית להופעת סרטן כליה הינה אקראית ללא גורם סיכון ספציפי.

ישנם מספר תסמונות גנטיות שיכולות להוביל להתפתחות סרטן כליה כשהידועה ביותר הינה תסמונת:
(VHL- (Von Hippel Lindau שם קיימת מוטציה בגן VHL, שאחראי על תגובת התא למצבים של חוסר חמצן או למצבי היפוקסיה.

יחד עם זאת חשוב להדגיש שגם ב70% מהמטופלים שחלו באופן אקראי בסרטן כליה, עדיין נמצא מוטציה סומטית ב-VHL בתאים הממאירים.

מהם התסמינים של סרטן הכליה?

רוב המטופלים המאובחנים עם RCC האבחון קורה באופן מקרי ללא תסמינים מחשידים כשבבדיקת הדמיה לסיבה אחרת מאבחנים באופן מפתיע גוש בכליה.

כשהממאירות גורמת לתסמינים זה בדרך כלל יופיע בצורת כאב מותני, דימום בשתן, חום והזעות לילה, אנמיה ובמצבים שהממאירות שלחה כבר גרורות, יהיו תסמינים בהתאם לאיבר אליו התפשטה המחלה.

מהן שיטות האבחון לסרטן הכליה?

שיטת האבחון העיקרית הינה בהדמיה כמו CT או Ultrasound שבהן ניתן לזהות גוש בפרנכימת הכליה המחשיד ל-RCC.

בשלב הבא או שמחליטים לעשות ניתוח לצורך הוצאת הגוש או שלוקחים ביופסיה בהתאם לשיקול דעת קליני.

כיצד קובעים את שלב (STAGE) המחלה?

שלב המחלה כמו בכל גידול נקבע באופן קליני על ידי הדמיה ובהמשך בצורה פתולוגית לאחר ניתוח הוצאת הגידול.

Primary Tumor) – pT)

• pTX: primary tumor cannot be assessed
• pT0: no evidence of primary tumor
• pT1a: ≤ 4 cm, limited to the kidney
• pT1b: > 4 cm and ≤ 7 cm, limited to the kidney
• pT2a: > 7 cm and ≤ 10 cm, limited to the kidney
• pT2b: > 10 cm, limited to the kidney
• pT3a: invades renal vein / branches, perirenal fat, renal sinus fat or pelvicaliceal system
• pT3b: extends into vena cava below the diaphragm
• pT3c: extends into vena cava above the diaphragm or invades vena cava wall
• pT4: invades beyond Gerota fascia, including direct extension to adrenal gland

Regional lymph nodes) – pN)

• pNX: cannot be assessed
• pN0: no regional lymph node metastasis
• pN1: regional lymph node metastasis

הערות:

• Regional lymph nodes = hilar, caval, aortic

Distant metastasis) -pM)

• pM1: distant metastasis, including noncontiguous adrenal involvement

AJCC prognostic stage groups

• Stage group 1: T1a-1b N0 M0
• Stage group 2: T2a-2b N0 M0
• Stage group 3: T1a-3c N1 M0, T3a-3c NX-0 M0
• Stage group 4: T4 any N M0, any T any N M1

איך נקבע דירוג (GRADE) המחלה?

דרגת המחלה נקבעת בהתאם לקביעתו של הפתולוג. כיום משתמשים בדירוג פורמן Fuhrman שנעזר בחלוקה ל-4 דרגות כשדרגה 1 זו הדרגה הנמוכה והפחות אגרסיבית ודרגה 4 זו הדרגה הגבוהה והאגרסיבית ביותר.

איך נקבע דירוג המחלה הגרורתית?

מחלקים מטופלים עם סרטן כליה גרורתי ל3 קבוצות סיכון, גבוה בינוני ונמוך. הפרמטרים שיוצרים חלוקה זו נקבעו על ידי Heng לפני כעשור ומוצגים להלן:

ששת גורמי הסיכון בטבלה הינם:

1. מצב תפקודי שווה או מעל קרנופסקי 70 (מצב בו המחלה משפיעה בצורה קלה על תפקודו של המטופל).
2. פרק זמן של פחות משנה בין אבחון סרטן כליה ועד תחילת טיפול במחלה גרורתית.
3. אנמיה.
4. רמת סידן מתוקנת מעל 1 מ״ג לדציליטר.
5. רמת נויטרופילים גבוהה מעל הנורמה.
6. רמת טרומבוציטים גבוהה מעל הנורמה.

כפי שמצוין בטבלה:

1. אם אין אף גורם סיכון הרי שמדובר בממאירות גרורתית בקבוצת סיכון נמוכה עם חציון הישרדות של 43 חודש במטופלים שטופלו בטיפול ביולוגי (לפני עידן האימונותרפיה).
2. אחד עד שני גורמי סיכון ישויך לקבוצת הסיכון הבינונית.
3. שלושה גורמי סיכון ומעלה ישויכו לקבוצה עם רמת סיכון גבוהה. 

מהם הטיפולים לסרטן הכליה?

1. סרטן כליה מוקדם: הטיפול העיקרי והכמעט יחידי לטיפול בסרטן כליה מקומי זה ניתוח. במקרים מיוחדים שוקלים טיפול ממוקד באמצעות צריבת הגידול או הקפאתו.
2. סרטן מתקדם מקומי: גם במקרה זה הניתוח הינו אופציית הבחירה היחידה. טרם הוכח טיפול תרופתי יעיל שנכנס לפרקטיקה כטיפול מונע להישנות או התפשטות מחלה.
3. סרטן מתקדם גרורתי: טיפול הבחירה בממאירות כלייתית גרורתית זה בד״כ באמצעות תרופות אלא אם כן מדובר בגרורה בודדת, אז נשקלת אפשרות של ניתוח הוצאת הגרורה.

הטיפול התרופתי לסרטן כליה:

בשנים האחרונות נכנסו מספר רב מאד של תרופות כנגד המחלה הגרורתית. ניתן לחלק את התרופות הללו ל-2 קבוצות עיקריות:

1. התרופות הביולוגיות הפועלות בעיקר על מנגנון עיכוב יצירת כלי דם של הגידול כגון סוניטיניב (סוטנט), אקסיטיניב (אינלייטה) פזופאניב (ווטריאנט), קבוזנטיניב (קבומטיקס) ולנבטימיב (לנבימה)
2. תרופות המפעילות את מערכת החיסון כנגד התאים הסרטנים כגון איפלימומאב (ירבוי), ניבולומאב (אופדיבו) ופמברוליזומאב (קיטרודה).
   בשנים האחרונות חלה התפתחות דרמטית בתחום וכיום זכאי כל מטופל המאובחן עם RCC גרורתי לקבל שילוב של 2 תרופות אימונותרפיות או שילוב של תרופה ביולוגית וקיטרודה.

מהן האפשרויות הניתוחיות לסרטן בכליה ולמי הן מתאימות?

ניתוחים לכריתה חלקית או מלאה של הכליה בה אובחן הגידול מתבצעים במטופלים בהם המחלה לא התפשטה ושלחה גרורות.

יחד עם זאת ישנם פעמים רבות בהן שוקלים לנתח גם כשישנן גרורות וזה קורה בעיקר אם הגוש יוצר תסמינים ובמצבים בהם ישנה אבחנה של גוש גדול בכליה ומעט מאד גרורות מרוחקות.

כריתה חלקית של הכליה – תתבצע במצבים בהם מאובחן גוש קטן יחסית שאיננו מערב את אגן הכליה. 

מהו טיפול מכוון מטרה TARGTED THERAPY

טיפול ביולוגי מכוון מטרה הינו טיפול בו התרופה מתערבת ומעכבת מנגנון חשוב וידוע של הגידול הסרטני ובכך מונעת את גדילתו ובדרך כלל גורמת להצטמקות הגידול הממאיר. סרטן כליה ברוב המקרים מתבסס על מנגנון של יצירת כלי דם בגידות כדי לגדול.

בשנת 2007 התפרסמו מחקרים ראשונים שהוכיחו שתרופות ביולוגיות כגון סוטנט או ווטריאנט שמעכבות יצירת כלי דם בגידול (אנגיוגנזה) גורמות לנסיגה של סרטן כליה גרורתי ומאריכות את תוחלת חייהם של מטופלים.

בהמשך נכנסו לפרקטיקה תרופות נוספות שחלקן אף הוכיחו יעילות יתר כגון קבוזנטיניב או לנבטיניב (בשילוב עם אפיניטור).

מהן תופעות הלוואי של הטיפול הביולוגי מכוון מטרה?

תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול הביולוגי הינם חולשה ועייפות, שלשולים, פצעים בפה ושינוי בטעמים, פגיעה באברים אנדוקריניים כמו בלוטת התריס, יתרת הכליה ולכן לעתים נדרשים לתת משלימים בצורה של סטרואידים או תחליף להורמון בלוטת התריס.

מהי אימונותרפיה?

אימונותרפיה זה שם כללי לטיפולים שמעוררים את מערכת החיסון כנגד ממאירויות שונות. בשנים האחרונות התגלו מנגנוני מפתח שמעכבים את מערכת החיסון כנגד הסרטן.

תרופות חדשות כגון קיטרודה, אופדיבו וירבוי הינן חלק מקבוצת תרופות שפותחו כנגד מנגנונים אלו קרי, עיכוב של מנגנון עיכוב של המערכת החיסונית. סרטן כליה גרורתי הינו אחד מהממאירויות המראה את התוצאות הטובות ביותר לטיפולים אלו.

רוב התרופות האימונותרפיות שנכנסו כיום לפרקטיקה הרפואית השגרתית מעכבות 2 מנגנונים עיקריים:

1. עיכוב חלבון שנקרא PD1 (קיטרודה, אופדיבו) או עיכוב הליגנד שלו PDL-1 טצנטריק וכיו״ב
2. עיכוב חלבון CTLA-4 כשהמייצג העיקרי כאן זה יירבוי (Yervoy)

ישנן עוד מספר רב של תרופות בפיתוח קליני שמעכבות מנגנונים נוספים הקשורים לתהליך של הפעלת המערכת החיסונית כנגד הממאירות.

מהן התרופות לקו הראשון, הקו השני ותרופות הקו השלישי למחלה?

נכון לשנת 2020, שתי האופציות המועדפות לטיפול קו ראשון בחולים עם סרטן כליה גרורתי הינם המשלבים:

1.  ירבוי + אופדיבו
2.  קיטרודה + אינלייטה.

חשוב להדגיש שאין הסכמה או סטנדרט ברור כיצד לבחור בין 2 האופציות והנטייה לתת את השילוב הראשון במטופלים קלים יותר עם מחלה אטית יותר שעדיין נכללים בקבוצות הסיכון הבינוניות או הגבוהות ואת המשלב השני עם הקיטרודה והאינלייטה  למטופלים מקבוצת הסיכון הטובה או לחלופין, אלו בקבוצת הסיכון הקשה.

מהן תופעות הלוואי של הטיפול האימונותרפי?

תופעות הלוואי של הטיפולים האימונותרפי מגוונים כשהמנגנון המשותף הינו דלקת אוטו-אימונית כגון, דלקת אוטו-אימונית בכבד, בכליה בראות, מה שיצר שיעול וחשד לזיהום אך זו דלקת הנגרמת מאפקט אוטו-אימוני של התרופות.

מהו המעקב המומלץ בסיום הטיפול?

לאחר שהטיפול הסתיים, יש להמשיך לעבור בדיקות לצורך מעקב לאורך מספר שנים. ככל ששלב המחלה טרם הטיפול, התגלה בשלב מתקדם יותר כך המעקב יהיה רציף וארוך יותר.

שאלות ותשובות בנושא

מהם הגורמים לסרטן הכליה?

כמה קטלני סרטן הכליה?

מהו טיפול בקרינה (רדיותרפיה) ואיך הוא מתבצע?